La bradicinina y su relación con la Enfermedad de Alzheimer

Como ya hemos visto en blogs anteriores, la Enfermedad de Alzheimer (EA) es una de las principales causas de deterioro cognitivo y cuya etiología exacta sigue desconocida, destacando, entre otras moléculas, la bradicinina.

Etiología de la Enfermedad de Alzheimer

Pese a que existen múltiples teorías que indican su causa, los principales elementos implicados y que se emplean en la actualidad para su diagnóstico son la formación de placas amiloides y la fosforilación de la proteína tau.

En concreto, cambios o mutaciones en la proteína precursora amiloide originan la formación de las placas de beta – amiloide (ßA), la cual se acumula a nivel cerebral. Ello produce daño cerebral por tres vías diferentes: disfunción mitocondrial y excitotoxicidad, hiperfosforilación de tau e inflamación.

Cuando este darse daño neuronal ocurre, las células gliales lo detectan e intentan fagocitar el mayor número de moléculas de ßA. no obstante, cuando este sistema se satura y deja de ser eficiente, se liberan moléculas proinflamatorias que favorecen la acumulación de ßA, muerte celular y la producción de especies reactivas de oxígeno.

Bradicinina

La bradicinina es una molécula vasodilatadora que se forma a partir del sistema calicreína – cinina. Del mismo modo, su formación también está implicada la cascada de coagulación, en concreto con el factor XIIa. Este favorece la transformación de la precalicreína plasmática en calicreína plasmática, la cuál a su vez, favorece la formación de bradicinina a partir de cininógeno de bajo peso molecular.

Bradicinina y enfermedad de alzheimer

Según estudios recientes, la bradicinina podría estar implicada en la EA. Su relación podría estar en que la bradicinina interviene en el proceso de inflamación, favoreciendo la acumulación de placas de ßA. Dicho efecto dependerá, en parte, del receptor de bradicinina que se vea afectado.

Receptores de bradicinina

Existen dos receptores de bradicinina. Ambos se expresan en las células de la microglía y astrocitos, pero sus mecanismos de acción son distintos:

• Recetor B1: Es inducible. Este factor disminuye la concentración de Ca²⁺ intracelular y produce inflamación crónica, liberando diferentes citosinas inflamatorias como, por ejemplo, TNFa. Además, favorece la hiperfosforilación de tau, provoca estrés oxidativo y daño en la barrera hematoencefálica.
• Receptor B2: Es constitutivo. Produce inflamación aguda y aumenta la concentración de Ca²⁺ intracelular, favoreciendo la muerte celular. Además, el antagonismo de este receptor disminuye la memoria espacial en ratones y aumenta el estrés oxidativo, la hiperfosforilación de tau y el daño en la barrera hematoencefálica. Cabe destacar que, B2 libera BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), factor que activa vías de supervivencia celular.

Por todo ello, las teorías más recientes se inclinan a afirmar que el receptor B1 podría ser perjudicial y el receptor B2 podría tener un papel neuroprotector.

Fármacos relacionados con el metabolismo de la bradicinina

Finalmente, existen numerosos fármacos que intervienen en el mecanismo de acción de la bradicinina, ya sea, aumentando o disminuyendo su concentración o actuando en alguno de sus receptores.

• Fármacos que podrían aumentar la concentración de bradicinina: Ejemplo de ello son los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs) y el entresto (valsartán/sacubitril). El primer grupo inhibe la ECA, mientras que el segundo actúa sobre la neprilisina, siendo ambas enzimas degradadoras de bradicinina.
• Fármacos que disminuyen la bradicinina: Ejemplo de ello son berinert (inhibidor estearasa C1), lanadelumab, heparina, anbinex, atenativ, kybernin y apotrinina, ya que, inhiben alguno de los factores implicados en su formación.
• Fármacos que actúan sobre receptores específicos: Por otra parte, icatibant y raloxifeno actúan sobre el receptor B2, mientras que la noscapina sobre el receptor B1. La relación de estos fármacos con la enfermedad de Alzheimer no ha sido demostrada todavía y, por tanto, podría ser una futura línea de investigación.

Conclusiones

A pesar de que la causa de la enfermedad de Alzheimer es todavía desconocida, las últimas líneas de investigación se indican que podría existir una retroalimentación positiva entre la bradicinina y las placas ßA, dando lugar a la EA.

Es decir, la bradicinina podría favorecer la formación de ßA y estas, a su vez, favorecer la producción de la molécula vasodilatadora. Además, muchos estudios afirman que el receptor B1 podría estar relacionado con procesos patológicos, ejerciendo un papel neuroprotector el receptor B2. No obstante, se debe seguir investigando para obtener mayores conclusiones.

Artículo realizado a partir del resumen de Trabajo Fin de Grado "Bradicinina: Mecanismo de acción, relación con la Enfermedad de Alzheimer y fármacos que modifican su concentración" realizado por María del Mar García Zamora, alumna de 5º de Farmacia de la Universidad CEU-Cardenal Herrera. Revisado por Gemma María García Lluch, doctoranda en CEINDO y miembro de la Cátedra DeCo.

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