Daclizumab en el trasplante de riñón: evolución en la terapia de inducción

Introducción
El trasplante de riñón en pacientes con insuficiencia renal es una práctica muy habitual en la medicina de hoy en día, tratándose de una operación que no solo salva vidas, sino que mejora la calidad de vida del paciente. Sin embargo, a pesar de la relativa facilidad de dicha operación (el riñón es el órgano más fácil de trasplantar ya que la prueba de compatibilidad de tejidos es la más sencilla y en caso de fallo está la diálisis1) queda el problema del rechazo del órgano debido al sistema inmunitario del receptor. La administración de terapias inmunosupresoras facilita en gran parte dicho problema, pero aún queda mucho por mejorar. Este estudio se enfoca en la novedosa “Terapia de inducción” con anticuerpos monoclonales, que consiste en la administración de estos anticuerpos previa a la operación de trasplante con el fin de obtener una inmunosupresión inicial que contribuya a que el órgano que va a ser trasplantado presente pocas posibilidades al rechazo en el paciente receptor.

Hasta hace poco más de un año el tratamiento habitual consistía en la administración de una dosis de ciclosporina (inmunosupresor más utilizado en el momento cuya dosis varía en función de la dosis de corticoides, siendo su posología siempre de un comprimido cada 12 horas hasta la eliminación de los corticoides), tracolimus (que apareció posteriormente a la ciclosporina, siendo la posología y administración similar a esta), azatiprina (acción a nivel medular en la producción de linfocitos evitando la formación de leucocitos. Se administra uno o dos veces al día, aunque este fármaco ya no se utiliza) y por último el Micofenolato, que tiene la ventaja de no afectar al riñón (administración vía oral dos veces al día)2.

El Daclizumab es un anticuerpo monoclonal producido por ingeniería genética, compuesto por secuencias de anticuerpos humanos (90%) y murinos (10%). Las secuencias de origen humano derivan de las áreas constantes del dominio IgG1 y de las secuencias variables de regiones del anticuerpo del mieloma EU humano. Dicho anticuerpo actúa como antagonista de los receptores de Interleucina-2 (IL-2) uniéndose con alta afinidad a través de la subunidad α e impidiendo que la IL-2 actúe como ligando de este receptor. El Daclizumab fijado es altamente específico para TAC (triplete que participa en la síntesis de un aminoácido presente en los receptores de IL-2), cuando este se expresa activamente, pero no cuando los linfocitos se encuentran en reposo. Es decir, la administración de Daclizumab inhibe la liberación de la IL-2 mediada por la activación de los linfocitos, una importante vía metabólica en la respuesta celular inmune, que tiene lugar en el rechazo de los aloinjertos2.

Mientras que cuando se encuentra en la circulación el Daclizumab reduce la respuesta inmunológica a los antígenos, hoy en día se desconoce si una vez eliminado de la circulación se normaliza la respuesta a antígeno. Pese a ello Daclizumab es un medicamento de elección para el tratamiento del trasplante de riñón; su biodisponibilidad es muy buena (90%) y la dosis convencional en adultos es de 1mg/kg del anticuerpo disuelto en 50mL de suero salino estéril y administrado infusión intravenosa durante 5 dosis, que se aplica inicialmente 24h antes del trasplante (día 0 y después cada 14 días, es decir día 14, 28, 42 y 56)2. Además, el Daclizumab no tiene ninguna interacción con otros medicamentos relacionados con el trasplante (pueden interferir en algunas molestias gástricas, pero no son especialmente significativas). Al igual que otros inmunosupresores el Daclizumab puede aumentar el riesgo de infecciones oportunistas y provocar reacciones anafilácticas3.

Sobre la seguridad y efectividad de este anticuerpo, a pesar de la falta de estudios en humanos, se le considera sin actividad neoplásica ni mutagénica y por ello su uso es apropiado para pacientes trasplantados3.

Los objetivos de este estudio es determinar la eficacia del Daclizumab y compararlo con otras terapias inmunosupresoras.

Materiales y métodos

El presente trabajo consiste en una revisión bibliográfica, en la cual se utilizó la base de datos de Pubmed, donde se introdujo las palabras clave “Daclizumab” AND “Kidney”, de donde se obtuvo 394 artículos. Debido a ello se aplicaron criterios de exclusión como fue elegir los artículos publicados en los últimos 5 años, que fueran Open Access y que los estudios fueran realizados en humanos. Con todo ello, el resultado fue de 7 artículos, de los cuales uno fue rechazado por estar enfocado en la esclerosis múltiple, tema que no es de interés para este trabajo. Se consultaron abstracts de artículos no Open Access para comprobar si se encontraba alguna información de interés, pero no se observó ninguna otra comparación ni opinión diferente a las que hemos desarrollado en esta revisión. Además, se acudió a Wikipedia obteniendo información sobre el trasplante de riñón. Por último, se buscó en el Vademecum la palabra Daclizumab, donde se encontró su monografía.

Resultados y discusión:

Estudios realizados en la Universidad de Mansoura, Egipto demostraron que el tratamiento con el Daclizumab experimentó una reducción significativamente marcada en el rechazo agudo (33%) en comparación con la conocida “triple terapia” (Prednisolona + Ciclosporina + Micofenolato de mofetilo) (62%) sin afectar a la supervivencia del paciente o del injerto a largo plazo (5 años)2.

Por otro lado, en 2014 el Hospital General de Pittsburgh, Pensilvania descubrió una mejor supervivencia del injerto con el mantenimiento de esteroides en receptores de trasplantes de riñón de donantes fallecidos inducidos con Alemtuzumab, beneficio que no se observó con Daclizumab4. Dos años más tarde, otro estudio llevado a cabo por el mismo hospital mostró la seguridad de la retirada temprana de esteroides en los receptores de riñones con DCE (Donantes con Criterio Expandido) que se sometieron a terapia de inducción perioperatoria seguida de inhibidor de calcineurina y mantenimiento con micofenolato de mofetilo5. Este trabajo fue reafirmado por la ya nombrada Universidad de Mansoura, la cual reafirmó una mejor supervivencia del injerto durante 5 años y menos complicaciones post-trasplante con la eliminación temprana de esteroides2.

Un estudio muy interesante llevado a cabo por Rachel Hellemans fue la comparativa entre el Daclizumab y la Globulina Antitimocítica de conejo (r-ATG), siendo este último quien presentó una tasa más baja de rechazo agudo probado por biopsia a los cinco años frente al Daclizumab (14.2% frente a 26%). Sin embargo, también se apreció un mayor riesgo de infección o malignidad en el tratamiento con r-ATG en comparación con Daclizumab6. Dos años más tarde la Universidad de Mansoura realizó un ensayo de r-ATG en donde se demostró que tras 5 años de su administración se redujo significativamente la incidencia de rechazo agudo, la supervivencia del paciente y del injerto2.

Como cualquier anticuerpo, Daclizumab puede provocar reacciones propias de la inmunosupresión: ciertos análisis retrospectivos observaron que las lesiones dermatológicas en trasplantes de riñón eran frecuentes, siendo necesario un continuo monitoreo de la piel para hacer un diagnóstico precoz y comenzar el tratamiento adecuado. El cáncer de piel, junto con un amplio espectro de enfermedades mucocutáneas (como son Herpes Zoster, Foliculitis, Herpes Simplex e Hipertricosis) asociadas a medicamentos e inmunosupresores (como el Daclizumab) fueron también motivo de preocupación7.

Por último, se han observado y comparado los efectos del Daclizumab en dosis bajas con el Basiliximab y se encontró que la administración de dos dosis de Daclizumab es tan eficaz como Basiliximab para prevenir el rechazo agudo, con la ventaja de que el coste es significativamente menor con Daclizumab. Por otro lado, este mismo estudio quiso diferenciar por género la efectividad a dosis bajas del Daclizumab. Fue el único estudio en su tipo y respaldó así que existía un mayor beneficio-efecto de este anticuerpo en mujeres trasplantadas de riñón. Sin embargo, añade que precisan de más estudios para una conclusión sólida8.

Conclusiones

Daclizumab reduce drásticamente la incidencia de rechazo agudo en comparación con la triple terapia, además de ser seguro en una abstinencia temprana de esteroides en pacientes tratados con él. Por otro lado, el r-ATG presenta mejores resultados a la hora de prevenir el rechazo agudo, pero a su vez presenta un alto riesgo de infección debido a su gran efecto inmunosupresor. Finalmente, comprobamos que el tratamiento con Daclizumab debe ser monitorizado para evitar reacciones mucocutáneas y que, además, este tratamiento debe considerar el género del paciente.

Por: Antonio Tarín, Paloma Andrés.

Referencias:

  1. García-García Guillermo, Harden Paul, Chapman Jeremy. El papel global del trasplante renal. Nefrología (Madr.)  [Internet]. 2012 [Consultado 2018 Abr 25]; 32(1):1-6. Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0211-699520120-00100001&lng=es.
  2. Bakr MA, Nagib AM, Gheith OA, Hamdy AF, Refaie AF, Donia AF, et al. Optimizing Immunosuppressive Regimens Among Living-Donor Renal Transplant Recipients. Exp Clin Transplant 2017;15(Suppl 1):16-23.
  3. Vademecum [Internet]. 2017. Consultado 2018 Abr.; Disponible en: https://www.vademecum.es/.
  4. Sureshkumar KK, Hussain SM, Nashar K, Marcus RJ. Steroid maintenance in repeat kidney transplantation: influence of induction agents on outcomes. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25(4):741-749.
  5. Hussain SM, Marcus RJ, Ko TY, Nashar K, Thai NL, Sureshkumar KK. Outcomes of Early Steroid Withdrawal in Recipients of Deceased-Donor Expanded Criteria Kidney Transplants in the Era of Induction Therapy. Exp Clin Transplant 2016;14(3):287-293.
  6. Hellemans R, Hazzan M, Durand D, Mourad G, Lang P, Kessler M, et al. Daclizumab Versus Rabbit Antithymocyte Globulin in High-Risk Renal Transplants: Five-Year Follow-up of a Randomized Study. Am J Transplant 2015;15(7):1923-1932.
  7. Castello M, Gregorini M, Rampino T, Bosio F, Bedino G, Piotti G, et al. A retrospective analysis of dermatological lesions in kidney transplant patients. Indian J Med Res 2013;137(6):1188-1192.
  8. Sohrevardi SM, Azmandian J, Shafii Z, Fazeli F, Etminan A, Azizi Shoul S. Combination of a low dose of daclizumab and standard regimen for prevention of rejection in men and women receiving a kidney transplant. Iran J Kidney Dis 2013;7(2):142-146.

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